同基因前脑类器官揭示戈谢病早期神经发育改变与神经元高兴奋性

bioRxiv 预印本 · 2026-09-29 · 预印本

• 一句话结论：结论：在患者来源iPSC构建的同基因前脑类器官与2D网络中，戈谢病表现为早期脂质代谢紊乱及皮层高兴奋性，提示兴奋/抑制失衡；证据来自体外模型，属预印本，尚不足以直接外推至临床。
• 研究设计与做法：设计：建立健康对照与戈谢病患者来源iPSC，并工程化为同基因对照与疾病细胞系，据此生成皮层与皮层下前脑类器官，结合单细胞转录组与功能测定，另用2D神经元网络模型验证；样本量、随访时长材料未报告。
• 主要结果：主要结果：类器官中见葡萄糖神经酰胺蓄积、葡萄糖鞘氨醇高度升高及后期神经节苷脂升高；皮层出现线粒体基因上调、增殖下调、GABA能向谷氨酸能命运转换及突触组装相关基因表达明显增加；功能测定显示皮层类器官明显高兴奋性、对GABA-A受体阻断反应减弱；具体效应量与p值材料未报告。
• 机制或解释：机制：作者解释为GBA1突变致溶酶体酶缺陷引发脂质底物蓄积，早期影响迁移中间神经元胆固醇代谢与皮层增殖，继而造成GABA/谷氨酸命运偏移，谷氨酸能神经元高兴奋而GABA能神经元无法平衡过度兴奋，形成兴奋/抑制失衡。
• 局限与边界：局限：证据为体外iPSC类器官与2D模型，属预印本未经同行评议；样本量、随访时长、中心数、利益冲突均材料未报告；类器官难以完全反映患者脑内网络与临床病程，结论外推需谨慎。
• 可否落地：落地：该人源模型提示可用于药物筛选与治疗策略开发，属「提示」档位；对患者临床决策尚无直接证据支持，需更多独立重复与在体验证，材料未报告任何临床终点数据。

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Crowe, J. A., Matusova, Z., Girard, A. S. 等

本文摘自《每日前沿研究简报 · 2026-10-01》「生物信息 / 组学（单细胞·差异表达）」。本内容仅用于研究信息整理与科普交流，不构成医疗建议。