Tideglusib 成为 NatA 的首个化学探针：催化依赖的可逆共价加合物

ACS Chemical Biology · 2026-09-10 · 期刊论文 · Deng Y 等

• 背景：N 端乙酰转移酶 A（NatA）催化真核生物 40–57% 的 Nα-乙酰化，此前没有任何经验证的小分子探针。
• 发现：从约 700 个化合物的内部库中筛出 tideglusib（YD3139，已进入临床的 GSK-3β 抑制剂），经噻二唑烷二酮骨架结构优化后，对酵母与人 NatA 的 IC₅₀ 达 0.68–1.8 µM，相对其他 NAT 家族成员选择性 >20 倍。
• 机制（本文最大亮点）：tideglusib 别构结合 yNatA，随后催化过程中释放的 CoA 对其化学修饰，形成可逆共价加合物——由完整蛋白 MS、快速稀释实验与底物非依赖 IC₅₀ 谱共同确立，是乙酰转移酶抑制的新范式。
• 细胞/体内验证：定量蛋白组学证实酵母体内 NatA 介导的 Nα-乙酰化被抑制。
• 看点：既揭示 NatA 是"多靶点临床阶段化合物"此前未被识别的靶标，也提出"利用催化依赖加合物"作为乙酰转移酶抑制剂设计的新概念框架。
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本文摘自《每日前沿研究简报 · 2026-09-11》「六、化学信息 / 药物发现：药物警戒与机制探针」。本内容仅用于研究信息整理与科普交流，不构成医疗建议。